GMP之变更控制

目录

—变更控制概述

—变更控制的法规要求

—变更控制的适用范围

—变更的分类

—变更控制的流程和评估

—总结

变更控制概述

变更

—变更：- 对已申报或获准上市药品在厂房设施、 设备、物

料、生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的

涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

- “不变”是相对的

- “变” 是绝对的、不可避免的 （被动）

- 为了进行持续改进，变更也是必要的 （主动）

变更控制

—药品的质量、安全性和有效性是靠其物料及生产过程的稳定、一致和持续可控的状态来保证的。

关键： 确保变更不会引起“状态”失控

—变更控制的定义：由适当学科的合格人员对可能影响厂房、系统、设备、设施或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。

变更控制的目的

—确保标准的权威性，防止随意变化。

—确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。

—所有潜在影响物料、产品质量的变更应予控制，保证产品质量、安全性、有效性不会因变更受到影响。

—确保变更符合法律、法规要求(见下一章节)。

—产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯。

—确保变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行评估和管理。

变更控制的前提

—有厂房、设施、设备的确认体系

—有供应商的管理体系

—有工艺验证和清洁验证体系

—有对产品和工艺的深入理解

—有分析方法的验证/确认体系

—有基于风险的评估体系

变更控制的法规要求

中国GMP(2010年修订) (1/2)

—第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

—第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

—第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

中国GMP(2010年修订) (2/2)

—第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。

—第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

—第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。

—第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。

已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)

—目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

—本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。

—为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

—已上市中药变更研究技术指导原则（一）

ICH Q7 (原料药的GMP) 第13部分(1/4)

—13.10 A formal change control system shouldbe established to evaluate all changes that could affect the production andcontrol of the intermediate or API. —应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。

—13.11Written procedures should provide forthe identification, documentation, appropriate review, and approval of changesin raw materials, specifications, analytical methods, facilities, supportsystems, equipment (including computer hardware), processing steps, labelingand packaging materials, and computer software.

—对原料、质量标准、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。

—13.12 Any proposals for GMP relevantchanges should be drafted, reviewed, and approved by the appropriateorganizational units and reviewed and approved by the quality unit(s). —与 GMP 有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门审核和批准。

ICH Q7 (原料药的GMP) 第13部分(2/4)

—13.13The potential impact of the proposed change on thequality of the intermediate or API should be evaluated. A classificationprocedure may help in determining the level of testing, validation, anddocumentation needed to justify changes to a validated process. Changes can beclassified (e.g., as minor or major) depending on the nature and extent of thechanges, and the effects these changes may impart on the process. Scientificjudgment should determine what additional testing and validation studies are appropriateto justify a change in a validated process. —应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类（如，次要的或主要的）。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。

ICH Q7 (原料药的GMP) 第13部分(3/4)

—13.14 When implementing approved changes,measures should be taken to ensure that all documents affected by the changesare revised.

—实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有变更影响的文件都已修订。—13.15 After the change has beenimplemented, there should be an evaluation of the first batches produced ortested under the change.

—变更实施后，应当对变更之后生产或测试的前几个批次进行评估。

ICH Q7 (原料药的GMP) 第13部分(4/4)

—13.16 The potential for critical changes toaffect established retest or expiry dates should be evaluated. If necessary,samples of the intermediate or API produced by the modified process can beplaced on an accelerated stability program and/or can be added to the stabilitymonitoring program. —关键变更对规定的复验期和有效期的影响应当进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或稳定性监测计划。

—13.17 Current dosage form manufacturersshould be notified of changes from established production and process controlprocedures that can affect the quality of the API.

—应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知制剂厂家。

ICH Q10(制药质量系统) 3.2.3

—变更管理体系在整个产品生命周期内的应用

FDA,21CFR PART211 (1/2)

—211.100(a) There shall be written procedures forproduction and process control designed to assure that the drug products havethe identity, strength, quality, and purity they purport or are represented topossess. Such procedures shall include all requirements in this subpart. Thesewritten procedures, including any changes, shall be drafted, reviewed, andapproved by the appropriate organizational units and reviewed and approved bythe quality control unit.

—所设计的生产和控制必须有书面程序以确保药品具有其所声称或代表的性状、浓度、质量和纯度。这些程序必须包括本分节中所有的要求。这些程序（包括任何变更）必须由适当的部门起草、审核和批准，并由质量部门审核和批准。

FDA,21CFR PART211 (2/2)

—211.160(a) The establishment of anyspecifications, standards, sampling plans, test procedures, or other laboratorycontrol mechanisms required by this subpart, including any change in suchspecifications, standards, sampling plans, test procedures, or other laboratorycontrol mechanisms, shall be drafted by the appropriate organizational unit andreviewed and approved by the quality control unit. The requirements in thissubpart shall be followed and shall be documented at the time of performance.Any deviation from the written specifications, standards, sampling plans, testprocedures, or other laboratory control mechanisms shall be recorded andjustified.

—任何规格、标准、抽样计划，检测程序，或其他本节要求的实验室控制机制，包括上述各项的变更都必须由适当的部门起草，并由由质量控制部门审核和批准。本节所载的要求必须得以遵守，并在执行时形成文件。任何书面规格、标准、抽样计划、试验程序或其他实验室控制的偏差都必须记录在案并说明原因。

其他主要国家和地区

—FDA：已批准申请的新药变更指南-2014年4月

不同的变更类型、变更级别（主要变更、中等变更、微小变更）及其要求

—EU：欧盟药事法规第4卷 欧盟人与兽用药品生产质量管理规范 作为起始物料的活性物质的基本要求 第13章 变更控制—PIC/S：PE009-10 (Part II) ，1 January 2013，第13章变更控制

EU和PIC/S的内容基本与ICH Q7一致

变更控制的适用范围

—任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下范围：

应注意的几个细节

—现有设备的功能变动：软、硬件变更（升级等），设备、设施、厂房形状/结构变更等

—现有设备的备件规格变动：电机，阀门，过滤器等—正在实施的校验项目和/或周期的变动

—实验室仪器的软件升级

—实验室仪器关键部件的变更或非常规维修：自动进样器，多波长检测器， HPLC的高压泵等

—使用一个新的第三方实验室

—产品运输条件的变动

—与药典有关的变动

—应药监部门要求所作的变动

变更的分类

以对注册的影响分类

—涉及注册的变更：超出现有注册文件的描述，需要报告或报送药监主管部门批准之后方可实施的变更。不涉及注册的变更：在现有注册文件中无描述或在现有注册文件描述的范围之内，无需报送药监主管部门批准的变更。

以对整个企业(特别是跨国公司)的影响分类

—I 类变更：只对当地生产和销售的产品有影响的变更。由当地有关功能部门对变更进行评估和组织实施。

—II类变更：对销往多国/外国市场的产品有影响的变更。由有关国家/地区的功能部门对变更进行评估，并反馈给变更发生地的变更管理员，由当地相关部门根据所有评估结果组织实施。

以对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响程度分类

—I 类变更：属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。

—II 类变更：属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明其变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。

—III 类变更：属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明其变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

这类分法比较实用，很容易和以下两个CFDA（或称NMPA）颁布的指导原则及FDA的分类方法结合使用：

—<<已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)>>(国食药监注[2008]242号)

—<<已上市中药变更研究的技术指导原则(一)>>(国食药监注[2011]472号)

—FDA已批准申请的新药变更指南-2014年4月

变更控制的流程和评估

变更控制委员会

—变更控制委员会（也可称之为变更控制团队或变更控制小组），作为变更控制项目的一部分，发挥着十分重要的作用。

变更控制委员会通常有以下人员组成：

- 质量保证部负责人

- 生产部门负责人

- 质量控制部门负责人

- 药政法规部门负责人

-IT部门负责人

- 工程部负责人

- 销售部负责人

- 物料管理部负责人

- 其它有必要参加的部门和人员

—该委员会的任务是评估相关变更的必要性和实施时间，建立和协调相关措施的落实，以及批准变更。

变更控制的流程(1/4)

变更控制的流程(2/4)

变更控制的流程(3/4)

变更控制的流程(4/4)

变更评估(1/2)

—变更评估是变更能否达到预期目的的关键一环。

—有关部门专家必须认真评估变更可能带来的影响，并给出应该采取的行动和必要的研究工作，以确定该变更的合理性和可实施性。

—几点提示：药政法规部: 主要评估变更是否需要注册或备案，是否需要批准后才能实施，需要提供哪些技术文件等；生产部：主要评估变更对生产和包装过程可能带来的影响，决定是否需要小规模或实验批生产，是否需要工艺验证、清洁验证，准备相应的注册技术文件（若需要）等；工程部： 主要评估变更对设备、设施、公用系统、 EHS (若属工程部)可能带来的影响，确定是否进行必要的改造、确认等

变更评估(2/2)

—IT部： 主要评估变更对已验证的计算机系统可能带来的影响，确定是否进行再验证等；

—质量控制：主要评估变更对质量标准、检验方法、稳定性、杂质状况等可能带来的影响，并提出解决办法，比如：分析方法验证等；

—物料管理部: 主要评估变更对物料的可能影响，如：旧物料的报废，新物料的来源（是否需要开发新的供应商），采购周期等；

—质量保证： 主要评估变更对文件系统、培训系统、质量协议、供应商管理、GMP认证状态、验证/确认状态等可能带来的影响，并提出解决办法。

变更文件的附表

—变更审批表

—变更通知单

—变更延期/改变/取消申请表

—变更台账

变更的年度评估

变更专员至少每年需将本年度产生的变更进行分析，包含但不限于以下方面：变更类别、变更等级、变更申请部门、变更完成情况，变更批准情况，改进措施等。

总结

—变更控制是质量保证的一个非常重要的要素

—企业必须建立一个正式的变更控制体系

—质量部门应有专人负责变更控制

—变更应及时申请， 认真评估其对产品质量的潜在影响

—与变更相关的行动计划在被批准之前不得执行

—变更实施后对其效果应有适当的评估

—从变更的申请至实施和效果评估应当有完整的记录

—贵在对变更的评估， 重在降低风险之活动的执行， 关键在于控制启动变更和实施变更的时间

—药品的质量、安全性和有效性是靠其物料及生产过程的稳定、一致和持续可控的状态来保证的

变更控制常见问题(1/2)

—个别改变未及时启动变更

—变更描述不清楚，如缺少变更前后的对比

—变更理由不充分—缺少风险分析/评估

—未在计划完成日期前完成相关工作且无任何说明

—缺少变更行动计划的下发

—变更评估内容不完整

—《变更通知单》缺少客户签字确认

—变更过程中的时间逻辑混乱

变更控制常见问题(2/2)

—变更相关支持性文件管理不规范，缺少人员签字确认、附件编号、变更编号及页码等

—对于制定的行动计划未逐条进行跟踪确认

—行动计划未完成就已经关闭变更